Microbiomul uman si abuzul de antibiotice (partea 3)

Acest articol reprezintă o sinteză limitată a informațiilor prezentate pe această temă în sute de studii publicate în reviste medicale de prestigiu, apărute după anul 2018.

MICROBIOMUL URINAR

În trecut se considera că tractul urinar este steril, dar studiile recente au demonstrat că tractul urinar posedă un microbiom unic cu rol dinamic în susținerea sănătății urinare. Rinichii sunt sediul funcțiilor primare ale sistemului urinar fiind locul de filtrare a sângelui, realizarea echilibrului electrolitic și menținerea apei în organism.

Lactobacilus și Streptococcus au fost cele mai frecvent raportate în microbiomul urinar. Prin culturi sau prin metode de secționare au fost depistate și alte tulpini bacteriene care nu cresc în urocultura cantitativă extinsă.

După cum subliniam mai sus, există translocare bacteriană din intestin către alte organe inclusiv aparatul urinar în cazul disbiozei bacteriene intestinale. Creșterea excesivă bacteriană cu o apărare imună scăzută a gazdei duc la creșterea concentrației de uree în sânge, care, la rândul ei, alterează microbiomul intestinal. Toxinele uremice pot provoca anemie renală, prurit, oboseală, tulburări minerale osoase, leziuni neurologice și insuficiență cardiacă.

Interconexiunea dintre microbiomul intestinal și bolile de rinichi reactivează axa intestin-rinichi care este implicată în multe manifestări clinice cum sunt IRC (Insuficiența renală cronică), IRA (Insuficiența renală acută), HTA (Hipertensiunea arterială), nefrolitiaza, nefropatie cu 1gA și altele.

Dismicrobismul intestinal duce la creșterea permeabilității peretelui intestinal și astfel bacteriile intestinale și toxinele lor se pot răspândi în sânge, țesuturi și organe. În această situație celulele imune sunt activate, se infiltrează în rinichi și induce funcții proinflamatorii și antiinflamatorii, precum și semnale pentru modelarea răspunsului neutrofilelor.

Celulele epiteliale tubulare renale sunt participante la imunitate prin producerea de chemokine, citokine, și compuși antimicrobieni. În asemenea situații se produce o stare inflamatorie cronică a rinichilor.

Boala cronică de rinichi reprezintă pierderea funcției renale având ca efect creșterea substanțelor nocive în sânge. Aceste substanțe toxice (uree, creatinina etc.) influențează considerabil compoziția florei intestinale care duce la agravarea insuficienței renale, realizându-se astfel un cerc vicios implicat în insuficiența renală cronică. În plus, expunerea la factori precum toxine, antibiotice, medicamente, aportul de Fe, aportul redus de fibre alimentare, absorbția crescută a proteinelor și un tranzit intestinal lent poate induce boala cronică de rinichi și agrava complicațiile acesteia.

Boala cronică de rinichi poate fi tratată prin hemodializă sau dializă peritoneală, sau în final, transplant renal. La pacienții care au realizat hemodializa s-a observat creșterea anumitor tipuri de bacterii cu preponderenta Clostridiei.

M.I. ȘI TULBURARILE AUTOIMUNE

Disbioza intestinală poate afecta și promova tulburări autoimune cum ar fi: boala inflamatorie intestinală, artrita reumatoidă, diabetul zaharat de tip I și scleroza multiplă. Anumite bacterii au rol în nefropatia membranoasă și nefrita lupică.

DIABETUL ZAHARAT ȘI MICROBIOMUL UMAN

Diabetul zaharat se caracterizează prin tulburări metabolice, concentrații ridicate de glucoză în sânge și inflamație. În timpul stării de inflamație cronică a diabetului există o scădere a numărului de bacterii benefice, care produc acizi grași cu lanț scurt dar și o creștere a bacteriilor proteolitice care duce la toxicitatea uremică. Diabetul produce modificări semnificative a microbiomului uman precum și a multor metaboliți produși de acesta.

OBEZITATEA ȘI MICROBIOMUL UMAN

Obezitatea este un factor de risc pentru boala cronică de rinichi. Studiile au arătat ca sindromul metabolic este asociat cu progresia bolii renale. Știm că diabetul este asociat frecvent cu obezitatea. Se afirmă că disbioza poate fi la originea obezității infantile.

HTA ȘI MODIFICĂRI ALE MICROBIOMULUI

Boala cronică de rinichi este asociată cu HTA și este caracterizată prin dereglare imună și de tulburări metabolice datorate disbiozei intestinale. S-a observat o schimbare a microbiomului și la pacienții cu hipertensiune pulmonară.

MICROBIOMUL ȘI AXA INTESTIN-RINICHI

Microbiomul placentar exercită un rol reglator în sarcina normală. Orice disbioză la nivel placentar, intestinal sau renal duce la complicații ale sarcinii, cum sunt avortul sau respingerea fetală. Inițierea fiziopatologiei respingerii fetale se realizează prin schimbările imunologice și metabolice din disbioza.

Nivelurile crescute de estrogeni la femeile gravide duc la creșterea depozitelor de glicogen în epiteliul vaginal, care oferă un substrat mai bun pentru creșterea microorganismelor, în consecință translocarea bacteriană. Disbioza M.I. duce la diabet gestațional (diabet de sarcină) care este un factor independent pentru pierderea sarcinii.

ROLUL MICROBIOMULUI ÎN CANCERUL PANCREATIC

Pancreasul uman nu este steril și are propriul mediu microbian care poate influența apariția și dezvoltarea cancerului de pancreas. Microbiomul din țesutul pancreatic sănătos este considerat a fi diferit de microbiomul din țesutul cancerului de pancreas.

Microbiomul joacă un rol important în dezvoltarea cancerului pancreatic, ducând la suprimarea imunității, dar influențează și efectele tratamentelor împotriva cancerelor. Este recunoscut că factorii infecțioși au rol cauzal în aproximativ 10% – 20% din totalitatea cancerelor din lume. Studii recente au descoperit o diferență între M.I. al pacienților cu adenocarcinom ductal pancreatic față de al indivizilor sănătoși. 

Microbiomul oral este diferit între pacienții cu cancer pancreatic și cei sănătoși. Parodontoza a fost legată de un risc crescut de cancer pancreatic. Parodontoza este produsă datorită disbiozei orale. Microbii orali cum ar fi pseudomonas gingivalis contribuie la boala parodontală și pot provoca inflamația sistemică care duce la carcinogeneză.

Cavitatea bucală este un rezervor mare de microbi incluzând peste 700 de tipuri de bacterii, virusuri și ciuperci. Când condițiile se schimbă microbiomii comensali pot deveni patogeni și pot produce boli, inclusiv cancer de pancreas.

Cancerul pancreatic este unul dintre cele mai letale afecțiuni maligne și reprezintă a treia cauza de deces prin cancer. Adenocarcinomul ductal pancreatic reprezintă mai mult de 90% din toate cancerele pancreatice.

Infecțiile microbiene duc adesea la inflamație. Uneori inflamația este un răspuns la factori precum mediatorii proinflamatori, toxinele din mediu sau infecția cronică. Cu toate acestea, inflamația este, de asemenea, un factor de risc pentru dezvoltarea multor tipuri de cancer.

Microbiomii provoacă modificări în metabolismul uman, contribuind la o varietate de boli metabolice cum ar fi obezitatea și diabetul. Obezitatea și diabetul sunt factori importanți în dezvoltarea cancerului pancreatic. 94% dintre pacienții cu cancer pancreatic decedează în primii cinci ani de la diagnosticare.

ROLUL MICROBIOTEI INTESTINALE PRIN AXA INTESTIN-FICAT-CREIER ÎN BOLILE DIGESTIVE

M.I. este un sistem foarte dinamic, a cărui densitate și compoziție sunt afectate de o varietate de factori  exogeni și endogeni. Microbiota intestinală produce peptide bioactive, neurotransmițători, conversie secundară a acizilor biliari cu lanț scurt, aminoacizi cu lanț simplificat și hormoni intestinali. Aceste peptide bioactive reprezintă semnale ale axei intestin-creier, stimulează axa hipotalamo-hipofizo- suprarenală, sau poate afecta direct sistemul imunitar al mucoasei intestinale și prin aceasta afectează indirect transmiterea catre SNC.

Axa intestin-creier este un sistem de interacțiune informațională bidirecțională între SNC și tractul gastro-intestinal, care implică sisteme neuronale, endocrine și imunitar, care permite creierului și stării noastre emoționale să influențeze homeostazia și funcția gastro-intestinală de sus în jos și reglează funcția și comportamentul creierului de jos în sus.

Intestinul și ficatul comunică între ele prin vena porta, tractul biliar și circulația sistemică. Produsele interstițiale, metaboliții gazdă și/sau microbieni sunt transportate la ficat prin vena porta și influențează funcția hepatică. În paralel ficatul transportă săruri biliare și molecule antimicrobiene în lumenul intestinal prin tractul biliar pentru a menține eubioza intestinală prin controlul creșterii bacteriene nerestricționat. Prin urmare, disbioza intestinală poate duce la tulburări metabolice la nivelul ficatului, care la rândul lor duc la afectarea ficatului.

Sindromul de intestin iritabil este o boală funcțională frecventă, caracterizată prin dureri abdominale sau discomfort, însoțite de modificări ale tranzitului intestinal fără leziuni ale organelor. Este cel mai frecvent sindrom de durere viscerală cronică.

BOLILE INFLAMATORII CRONICE INTESTINALE ÎN PRINCIPAL BOALA CHRON ȘI COLITA ULCEROASĂ

Boala Chron se caracterizează prin inflamația întregului perete a oricărei părți a tractului gastro-intestinal, în timp ce colita ulceroasă afectează straturile mucosae ale colonului și rectului.  Incidența celor două boli este în creștere la nivel mondial (boala Chron și colita ulceroasă). Sindromul dispeptic este caracterizat prin una sau mai multe dintre următoarele: plenitudine post-prandială, sațietate precoce, dureri abdominale, arsuri epigastrice fără a avea substrat organic. Dispepsia este prezentă la aproximativ 21% din populația lumii.

Steato-hepatita cu sau fără fibroză este o boală cronică hepatică frecventă. Fibroza se poate dezvolta în ciroză și complicații, inclusiv carcinom hepatocelular. Este strâns legată de obezitate, hiperlipidemie, HTA, diabet zaharat tip II, sindrom metabolic. Ciroza hepatică este stadiul final al diferitelor boli hepatice cornice și se caracterizează clinic prin hipertensiune portală și scăderea funcției hepatice.

MICROBIOMUL INTESTINAL ȘI ENCEFALOPATIA HEPATICĂ

Encefalopatia hepatică este o afecțiune neurologică care apare la pacienții cu insuficiență hepatică și are la bază creșterea nivelului de amoniac în sânge, datorită imposibilității metabolizării lui în uree de către ficat. Sunt și multipli alți factori care intervin în patogeneza encefalopatiei hepatice, manifestată prin tulburări cognitive și motorii la pacienți.

Boala de ficat afectează homeostazia intestinală și duce la creșterea permeabilității mucoasei intestinale. Ficatul este cel mai mare organ imunitar al corpului. El elimină substanțele toxice și metaboliții bacterieni din intestine. Tractul intestinal este sursa primară de amonic. Amoniacul este transportat prin vena porta în ficat unde este transformat în uree. Când circulația entero-hepatică este întreruptă, nivelurile de amoniac și acizi liberi din sânge cresc, producând simptome digestive și neurologice.

Pacienții cu boala hepatică cronică pot prezenta simptome neuropsihologice și tulburări cognitive înainte de a ajunge la ciroza hepatică. Depistarea promptă a acestor simptome și tratamentul în timp util pot reduce cazurile de insuficiență hepatică și spitalizările.

Refacerea M.I. pentru toate etapele bolii hepatice este o opțiune.

POSIBILITĂȚI TERAPEUTICE

Probioticele, prebioticele și simbioticele reprezintă o încercare nu totdeauna reușită de refacere a M.I.

Probioticele sunt bacterii vii benefice, administrate pentru a restabili un echilibru intestinal adecvat. Probioticele pot acționa prin diferite mecanisme, inclusiv modularea pH-ului, producția de compuși antibacterieni și competiția cu agenții patogeni.

Dieta noastră este cel mai important factor, ușor de controlat, care poate modula microbiota umană. Conform ultimelor studii este necesar un întreg set de măsuri pentru a restabili compoziția și funcționalitatea M.I. în caz de dismicrobism. Deoarece M.I. uman este specific fiecărei persoane, intervențiile nutriționale ar trebui să fie individualizate și bazate pe caracteristicile microbiotei fiecărei persoane. Acest tip de cunoștiințe nu este încă disponibil, dar se fac progrese rapide care vor deschide noi căi de intervenție preventivă și terapeutică în dismicrobism. Este momentul să avem în vedere potențialul enorm al ”alimentului ca medicament” enunțat de Hipocrate în urma cu 2400 de ani.

Modificarea stilului de viață, inclusiv activitatea fizică zilnică, reprezintă o modalitate importantă care poate determina modificări în compoziția microbiană a organismului uman atât calitativ, cât și cantitativ, cu posibile beneficii pentru gazdă.

Sunt convins că această scurtă prezentare a microbiomului uman este plină de termeni și noțiuni care necesită un efort intelectual important pentru mulți cititori, dar beneficiile înțelegerii importanței menținerii microbiotei umane în perfect echilibru depășesc cu mult acest efort.

AUTORI:

Dr. Scarlat Mihai-Alin, Psih. Tohăneanu Monica, Asist. Ghiță Andreea

Microbiomul uman si abuzul de antibiotice (partea 2)

Acest articol reprezintă o sinteză limitată a informațiilor prezentate pe această temă în sute de studii publicate în reviste medicale de prestigiu, apărute după anul 2018.

MICROBIOMUL INTESTINAL

Bacteriile, ciupercile și virusurile constituie microecosistemul intestinal, bacteriile reprezentând cea mai mare proporție. Microbiomul intestinal a fost numit “al doilea genom uman”. În comparație cu celelalte microbiomuri, acesta prezintă o diversitate mult mai mare. Numărul acestor microorganisme este enorm, făcând microbiomul intestinal una dintre comunitățile cele mai des populate de pretutindeni, depășind cu mult pe cele din sol, subsol și oceane. Diversitatea microbiomului intestinal poate fi modulată prin produsele alimentare, obiceiurile alimentare și originea geografică. Sunt numeroși factori care influențează compoziția microbiotei intestinale și cauzeză disbioze: medicamente și antibiotice, sistemul imun, prebiotice și probiotice, alcoolul și fumatul, locația geografică, igiena, factori genetici, chimioterapia și radioterapia, infecțiile, stresul, dieta. Fiecare secțiune a tractului gastro-intestinal conține o populație microbiană caracteristică. În general, concentrația de celule microbiene crește pe lungimea tractului gastro-intestinal și are o varietate de efecte benefice pentru metabolismul uman normal.

Microbiomul intestinal este compus în principal din bacterii aparținând mai multor familii majore. Modificările compoziției microbiomului intestinal (M.I.) prin modificări ale dietei, expunerii la antibiotic duc la modificarea homeostaziei și favorizează dezvoltarea unor boli precum cancerul colo-rectal, obezitatea, insuficiența cardiacă și tulburări neurodegenerative. Studiile au arătat ca M.I. este o sursă importantă de neurotransmițători inclusiv dopamina, noradrenalina, serotonina, acetilcolina, histamina. Prin aceasta, modificările M.I. joacă un rol critic în dezvoltarea și progresia bolii Alzheimer.

M.I. comunică cu creierul și invers prin sisteme complexe de comunicare bidirecțională – axa intestin-creier, integrează funcția intestinală periferică cu centrii emoționali și cognitivi ai creierului prin mediatori neuro-imuno-endocrini.

Îmbătrânirea modifică populația microbiană intestinală, ceea ce nu numai că duce la tulburări gastro-intestinale, dar provoacă și tulburări ale SNC cum ar fi demența. Boala Alzheimer este cea mai frecventă formă de demență care afectează persoanele în vârstă, fiind caracterizată prin prezența plăcilor de beta-amiloid și încurcături neurofibrilare care duc la deficit cognitiv și tulburări de memorie.

M.I. are ca și principale funcții sinteza vitaminelor și degradarea polizaharidelor și oxalaților nedigerabili din plante. Intestinul distal este colonizat predominant cu genul Bacteroides, care metabolizează o mare varietate de polizaharide din plante, punând la dispoziția gazdei umane o nutriție care altfel ar fi indisponibilă. Tractul gastro-intestinal distal este un mediu anaerob și de aceea fermentarea polizaharidelor produce acizi grași cu lanț scurt cum ar fi acetat, propionat, butirat. Celulele epiteliale ale colonului se hrănesc cu aceste substanțe, astfel metabolismul bacteriilor colonice contribuie la sănătatea celulelor epiteliale ale colonului.

Produsele metabolice bacteriene sunt asociate cu integritatea barierei epiteliale intestinale. Amidonurile rezistente sunt degradate în principal în colon pentru a produce metaboliți, dintre care majoritatea sunt acizii grași cu lanț scurt enumerați mai sus. Aceste amidonuri rezistente sunt obținute din legume, fructe, grâu, porumb, nuci , fasole, linte, banane.

M.I. este un instrument predictiv important pentru evaluarea schimbărilor caracteristice în caz de boală. Comunitățile bacteriene intestinale participă dinamic la metabolism și la educarea sistemului imunitar, și creează intercomuniuni puternice, pozitive sau negative între bacterii si alte sisteme (rinichi, creier, pancreas, inima, etc.).

M.I. este compus din microorganisme, bacterii, viruși, protozoare și ciuperci, precum și din echipamentul genetic al acestora. Acesta are un rol cheie în absorbția nutrienților și sinteza substanțelor cum ar fi: vitamine, aminoacizi și enzime, și în producția de acizi grași cu lanț scurt. Sunt multipli factori care influențează mozaicul bacterian, care este în perfect echilibru la oamenii sanatoși, stare numită simbioză. Stresul, hrănirea, mediul înconjurător și predispoziția genetică sunt cei mai importanți factori care influențează M.I.. Perturbarea acestui echilibru dintre bacteriile intestinale duce la instalarea disbiozei care este strâns asociată cu boala. M.I. contribuie semnificativ la patogeneza autismului, bolii Alzheimer și a bolii Parkinson.

M.I. și produsele lor metabolice comunică cu SNC (Sistemul Nervos Central) prin medierea activității nervului vag și prin reglarea căilor endocrine și imune. Bacteriile intestinale afectează atât structura, cât și funcționarea SNC. Înțelegerea funcției M.I. în comportamentul gazdei va promova gestionarea bolilor mentale și psihologice.

Structura mecanismelor de bază prin care microbii modulează SNC prin axa intestin-creier reprezintă o nouă cale de abordare a bolilor SNC și o nouă metodă potențială de tratament. În condiții de disbioză intestinală severă există riscul de a dezvolta bolile organismului gazdă în general, și ale creierului în special, așa cum arată un număr tot mai mare de studii. Sunt prezentate mai multe grupuri de compuși cu greutate moleculară mică care provin din M.I. și efectul metaboliților microbieni asupra creierului (acizi grași cu lanț scurt, metaboliții enetici ai tirozinei, metaboliții triptofanului și trimetil-aminei).

Se consideră că această nouă țintă terapeutică poate duce la prevenirea accidentelor vasculare cerebrale, reducerea neuroinflamației și reabilitarea neurologică cu mai mult succes a pacienților. M.I. este o comunitate de trilioane de microorganisme care produc și folosesc multe molecule de origine microbiană.

În mod normal bariera epitelială imuno-intestinală susține homeostazia corpului gazdă, fapt care ne permite să îl considerăm un mare “organ invizibil”. Este cunoscut faptul că acizii grași cu lanț scurt  produși în intestinul gros (acetat, propionat, butirat), afectează direct permeabilitatea membranei hemato-encefalice, dar totodată sunt implicați în metabolismul energetic al celulelor epiteliale colonice. Încercările de a face față tulburărilor metabolice în mai multe boli, inclusiv ale creierului, cu ajutorul dietelor au eșuat.

Acizii grași cu lanț scurt sunt capabili să inhibe formarea agregatelor solubile de amiloid care sunt asociate cu disfuncția sinaptică și neurotoxicitatea. Acizii fenol-carboxilici sunt metaboliți ai tirozinei care reflectă perturbarea M.I. la pacienții în stare critică, inclusiv la cei cu patologie cerebrală.

Triptofanul este absorbit în intestinul subțire și metabolizat în chinuretină, serotonină și melatonină prin căile endogene ale gazdei. Partea de triptofan care ajunge în colon poate fi catabolizată de bacteriile intestinale, rezultând o varietate de derivate de indol cu efecte toxice.

Severitatea rezultatului AVC este asociată cu un răspuns inflamator indus de AVC, care la rândul său este legat de o creștere a catabolismului triptofanului. La pacienții cu boala Parkinson nivelurile de triptofan și acid chinuretic din LCR sunt semnificativ mai scăzute în comparație cu cei sănătoși.

Trimetilamina se formează în intestin prin biotransformarea lecitinei alimentare din carnea roșie și gălbenușul de ou și este transformată în ficat în trimetilamina –N –oxid. Această substanță este prezentă în LCR deci depășește bariera hemato-encefalică și alături de alți metaboliți sunt semnificativ crescuți în boala Alzheimer și degenerarea neuronală.

Se știe că intestinul conține cea mai mare cantitate de serotonină din organism (peste 85%). Studiile au demonstrat că în cazul AVC sunt prezente disbioza intestinală, tulburări de mobilitate intestinală și/sau permeabilitate intestinală crescută.

Tulburările mentale în lumea modernă afectează fiecare a patra persoană de pe planetă ceea ce reprezintă o problemă gravă. Potrivit OMS (Organizația Mondială a Sănătății) tulburările mentale sunt destul de frecvente chiar și la persoanele care duc un stil de viață aparent normal. În același timp, noi dovezi sugerează că mai puțin de 10% dintre bolile mentale și bolile neurogenerative au o etiologie genetică strictă. Alți factori predispozanți și concomitenți cum ar fi stresul, expunerea mediului la elemente potențial toxice și alți factori pot influența metabolismul care poate crește riscul de depresie, scleroză multiplă, boala Parkinson, demență. Un rol important între acești factori îl ocupă relația M.I.-creier. La pacienții cu evoluție severă post AVC s-a observant disbioza intestinală cu predominarea semnificativă a patru genuri: Prevotella, Klebsiella, Streptococcus, Clostridium.

AUTORI:

Dr. Scarlat Mihai-Alin, Psih. Tohăneanu Monica, Asist. Ghiță Andreea

(va urma)